Главным героем игры стал Леон Кеннеди, знакомый поклонникам сериала по игре Resident Evil 2. Уйдя из полиции Кеннеди нашел место в секретных службах. Теперь ему поручено особое задание – найти и спасти пропавшую без вести дочь президента. След ведет в деревушку, окруженную дремучими лесами… Жителей деревни исковеркало нечто, превратившее их в кровожадных чудовищ.
Профессиональный солдат Крис Редфилд, хорошо известный игрокам по предыдущим частям Resident Evil, не оставляет надежды стереть с лица земли все следы деятельности организации, которая уже несколько десятков лет занимается разработками биологического оружия. До сих пор все исследования по созданию армии неуязвимых монстров кончались неудачами, однако безумные ученые не теряют оптимизма и продолжают проводить жестокие эксперименты на живых людях.